achtergrond De formele genetica is de klassieke leer van de overdracht van genen en de daaraan gekoppelde fenen (= kenmerken) aan de volgende generatie: genotype en fenotype. Mendel publiceerde op basis van zijn kruisingsexperimenten de wetten van de autosomaal dominante, autosomaal recessieve en geslachtsgebonden erfelijkheid. Genotype-fenotypestudies laten echter zien dat er grote variatie kan bestaan in de expressie. Zo kunnen de kenmerken afwezig zijn (non-penetrantie); de mutatie kan leiden tot meerdere aandoeningen (pleiotropie) of dezelfde aandoening wordt door mutaties in meerdere genen veroorzaakt (heterogeniteit). Ook kunnen verschillende mutaties in een gen verschillende effecten hebben op de functie van het gecodeerde eiwit. doel Bespreken van de genetische principes die invloed hebben op de expressie van monogene aandoeningen.
methoden Presentatie van de klinische en genetische aspecten van het noonansyndroom. resultaten Het noonansyndroom is een autosomaal dominante aandoening (1:2500; in 50% van de gevallen erfelijk (meestal maternaal), in 50% de novo) waarin de karakteristieken (gelaatskenmerken, aangeboren hartafwijking en kleine gestalte) op een variabele manier tot uitdrukking komen. Een derde van de patiënten met noonansyndroom heeft leerproblemen. Het iq is zeer variabel (60-130). Alexithymie kan deel uitmaken van het gedragsfenotype. Het noonansyndroom wordt veroorzaakt door mutaties in verschillende genen (ptpn11, sos1, raf1, kras, braf, nras). Deze genen zijn functioneel verbonden in de Ras-MAPK-pathway, een intracellulaire cascade van eiwitten met effecten op celgroei en -differentiatie, en zijn vooral bekend van betrokkenheid bij maligniteiten. Bijzonder is dat mutaties in deze genen een verhoogde activiteit van het betreffende eiwit geven; er is dus sprake van een gain of function en geen loss of function zoals doorgaans bij mutaties het geval is.
conclusie Kennis van de verschillende principes die invloed hebben op het fenotype van monogene aandoeningen verbetert het begrip van de grote variatie aan klinische symptomen bij patiënten met een en dezelfde genetische aandoening. Dit geldt vooral bij de autosomaal dominante aandoeningen, zoals het noonansyndroom.