Depressie in engere zin (mdd) kan worden uitgelokt door verschillende vormen van stress, zoals negatieve levensgebeurtenissen, chronische stress en misbruikervaringen vroeg in het leven. Deze stressoren interageren met persoonlijkheidskenmerken en met genetische aanleg bij het veroorzaken van mdd. Het neurobiologische mechanisme van depressie kan dan ook niet los worden gedacht van dat van het stresssysteem. Inderdaad wijst een zeer uitgebreide literatuur erop dat patiënten met mdd afwijkingen vertonen van de hypothalamus-hypofysebijnieras (hhb-as), een sleutelelement in de stressrespons. Dergelijke stoornissen worden in de hand gewerkt door chronische stress, vroege misbruikervaringen en zelfs prenatale blootstelling aan stress. Ook genetische variaties kunnen een rol spelen in het functioneren van de hhb-as en in de kwetsbaarheid voor depressie. Er is beginnende evidentie voor de betrokkenheid van enkele genen met een functie binnen de hhb-as zelf. Ook andere genetische factoren zijn relevant, met als bekendste voorbeeld het serotoninetransportgen.