Een bipolaire stoornis is een recidiverende stemmingsstoornis waarbij depressieve, (hypo)manische en gemengde episoden optreden, afwisselend met symptoomvrije perioden. Hoewel de prevalentie van de bipolaire stoornis nagenoeg gelijk is bij mannen en vrouwen, is er een aantal verschillen in hoe de stoornis tot uiting komt. In vergelijking met mannen, ervaren vrouwen vaker depressieve episodes, manische episoden met gemengde symptomen of een rapid-cyclingbeloop.1 Mogelijk dat de invloed van geslachtshormonen, zoals oestrogeen en progesteron, hierbij een rol speelt.2 Deze verschillen lijken gerelateerd aan de effecten van geslachtshormonen op het zenuwstelsel.3

Geslachtshormonen spelen een rol in alle fases van de neurologische ontwikkeling, zoals neurogenese, synaptogenese, neuronale migratie, celgroei en -differentiatie.4 Neurotransmittersystemen kunnen gemoduleerd worden door geslachtshormonen. Hierbij lijkt er een verband te zijn tussen fluctuerende waarden van geslachtshormonen en symptomen passend bij een bipolaire stoornis tijdens de verschillende reproductieve fases, zoals de menarche, de menstruatie en de menopauze.5 Zo lijken verhoogde oestrogeenwaarden de serotonerge neurotransmissie te vergroten, wat geassocieerd wordt met een verbetering van de stemming.6

Gezien de invloed van oestrogeenwaarden op de stemming hebben vrouwen met een bipolaire stoornis mogelijk een verhoogd risico op een stemmingsepisode tijdens de verschillende reproductieve levensfases, zoals de menarche, de menstruele cyclus, de peri- en post-partumfase, maar ook de overgang.7,8

De overgang, ofwel de menopauzale transitie, is de periode waarin een vrouw overgaat van haar vruchtbare periode naar de periode na de menopauze, waarbij de menstruatie definitief stopt. De menopauzale transitie kent vier fases:

1. De premenopauze. Dit is de periode voor de laatste menstruatie. Hormonale veranderingen treden geleidelijk op, het oestrogeenniveau wisselt en de hoeveelheid progesteron neemt af. Vaak zijn er in deze periode nog geen duidelijke overgangsklachten. Gemiddeld komen vrouwen rond hun 40ste levensjaar in deze fase.

2. De perimenopauze. Hierin neemt de hormoonproductie in de ovaria verder af en wordt de menstruatiecyclus duidelijk onregelmatig. Veel klachten van hormonale schommelingen ontstaan zoals opvliegers, nachtelijk zweten, overgewicht, slechter slapen, maar ook stemmingswisselingen. De perimenopauze begint gemiddeld rond het 47ste levensjaar en markeert de overgang naar de menopauze.

3. De menopauze. Deze wordt gedefinieerd als het moment waarop de laatste menstruatie heeft plaatsgevonden, wat gemiddeld rond het 52ste levensjaar gebeurt. Pas wanneer er een jaar zonder menstruatie is verstreken, kan men officieel vaststellen dat de menopauze is opgetreden.

4. De postmenopauze. Deze verwijst naar de fase na de laatste menstruatie, waarin de ovaria geen oestrogeen en progesteron meer produceren.

De menopauzale transitie kenmerkt zich door hevige schommelingen in de hypofyse-gonadeas door de verminderde eicelvoorraad. In de postmenopauze ontstaat er uiteindelijk weer een balans, zij het zonder de productie van oestrogeen en progesteron. Ook andere hormonen zoals luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) veranderen tijdens de menopauzale transitie (figuur 1). Deze stijgen in een poging om meer oestrogeen te produceren. Dit proces kan jaren duren, waardoor overgangsklachten lang kunnen blijven bestaan.9

 

Figuur 1. Hormonale veranderingen tijdens de menopauzale transitie*

*Deze grafiek betreft gesimuleerde relatieve waarden om zo het verloop en de onderlinge verhouding van de hormonen goed te kunnen illustreren.

 

Hoewel hormonale veranderingen van invloed lijken op de stemming, is het vooralsnog onduidelijk in hoeverre de menopauzale transitie het beloop van de bipolaire stoornis beïnvloedt. Er zijn weinig wetenschappelijke studies beschikbaar en de uitkomsten zijn tegenstrijdig. Wij verrichtten een systematische review om zicht te krijgen op wat er bekend is over de invloed van de menopauzale transitie op het beloop van de bipolaire stoornis.

Methode

De eerste auteur voerde een gestructureerde zoekopdracht uit volgens de PRISMA 2020-richtlijn, die werd gecontroleerd door de tweede auteur.10 Wetenschappelijke databases (PubMed (Medline), Embase en PsycInfo) werden tot december 2024 doorzocht op relevante artikelen aan de hand van de volgende MeSH-termen: ‘bipolar disorder’ AND ‘menopause’. Daarnaast werden deze zoektermen en de zoekterm ‘menopausal transition’ gebruikt om titels en abstracts te screenen.

Relevante artikelen werden doorzocht op aanvullende publicaties. De inclusiecriteria waren als volgt: a. patiënten bij wie een bipolaire stoornis gediagnosticeerd was; b. klinische informatie over bipolaire stoornis en menopauzale transitie; c. Engelstalige artikelen; d. retrospectieve en prospectieve studies. Systematische en narratieve reviews werden geëxcludeerd, maar wel doorzocht op relevante artikelen. Kwalitatieve studies en casereports werden tevens geëxcludeerd.

Resultaten

De zoekopdracht leverde 231 titels op; na screening van titels en samenvattingen bleven er 16 studies over die geheel werden gelezen. Hiervan voldeden 10 studies aan de inclusiecriteria, 5 retrospectieve en 5 prospectieve studies. In figuur 2 geven we het PRISMA-stroomdiagram weer en de geselecteerde artikelen hebben we samengevat in tabel 1.

 

Figuur 2. PRISMA-stroomdiagram

 

Tabel 1. Kenmerken van de geïncludeerde studies

Studie	Soort cohort	Studie­grootte	Meetinstrumenten	Statistische analyse	Effect
Freeman (2002)6	Retrospectief	n = 22	Structured Clinical Interview	Tweezijdige exacte toets van Fisher	Verslechtering van stemming, bij BS tijdens de MPT (p < 0,05)
Payne (2007)12	Retrospectief	n = 246	Diagnostic Interview for Genetic Studies	ꭓ2-toets Generalized estimating equation	Vaker stemmingssymptomen, bij BS tijdens de menopauze (p = 0,032)
Marsh (2008)15	Prospectief	n = 47	Step-BD CMF	Within-subject, niet-parametrische, tweezijdige toets van Wilcoxon, T-toets en mann-whitneytoets	Vaker affectieve episodes, bij BS tijdens de MPS, m.n. depressieve episodes (p = 0,002)
Marsh (2012)13	Prospectief	n =13	Step-BD CMF	ꭓ2-toets, Z-toets en T-toets	Vaker depressieve symptomen, bij BS tijdens de MPT (p < 0,0005)
Marsh (2015)16	Prospectief	n = 56	ADE, YMRS, MADRS, STRAW	ꭓ2-toets, T-toets en generalized estimating equation	Vaker depressieve (p = 0,039) en manische symptomen (p = 0,027) tijdens de late perimenopauze en de vroege postmenopauze vergeleken met vrouwen met BS in de vroege perimenopauze
Hu (2016)18	Retrospectief	n = 38.056	Longitudinal Health Insurance Database	ꭓ2-toets, T-toets en Cox-proportional hazards-regressieanalyse	Veel klachten van hormonale schommelingen tijdens de MPT gaven verhoogd risico op het ontstaan van een BS (HR: 1,69; 95%-BI: 1,01-2,80)
Chen (2017)19	Prospectief	n = 50.273	Taiwan National Health Insurance Research Database	T-toets, Pearsons X2-toets en Cox-regressieanalyse	Een depressieve stoornis met veel klachten tijdens MPT gaf een verhoogd risico op het ontstaan van een BS (HR: 1,14; 95%-BI: 1,07-1,23)
Perich (2021)17	Retrospectief	n = 100	MRS, DASS-21, ASRM	Spearmans correlatie, T-toets en ANOVA	Vroege eerste depressieve of (hypo-)manische episode was geassocieerd met een groter risico op verslechtering van de stemming tijdens MPT (p = 0,002)
Perich (2021)20	Retrospectief	n = 101	MRS, DASS-21, ASRM, BD.QOL	ꭓ2-toets en MANOVA	De kwaliteit van leven was lager voor vrouwen met BS tijdens MPT (p = 0,004)
Liu (2023)14	Prospectief	n = 39	HDRS, YMRS, PSQI, 5C-CPT	Algemeen lineair model en binaire regressie	Vrouwen met BS hadden vaker last van negatief affect tijdens de MP (p = 0,05)

HR: hazardratio; BI: betrouwbaarheidsinterval; BS: bipolaire stoornis; MPT: menopauzale transitie; MP: menopause; CMF: Clinical Monitoring Form; ADE: Affective Disorder Evaluation; YMRS: Young Mania Rating Scale; MADRS: Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale; STRAW: Staging of Reproductive Aging in Women; MRS: Menopause Rating Scale; DASS-21: Depression, Anxiety and Stress Scales; ASRM: Altman Self-Rating Manis Scale; BD.QOL: Bipolar Quality of Life Scale; HDRS: Hamilton Depression Rating Scale; PSQI: Pittsburgh Sleep Quality Index; 5C-CPT: Computerized Continuous Performance Test; (M)ANOVA: (multivariate) variantieanalyse.

 

Menopauzale transitie en beloop van de bipolaire stoornis

De meerderheid van de studies liet zien dat vrouwen met een bipolaire stoornis een verhoogde kans hebben op veranderingen van de stemming tijdens de menopauzale transitie. In een retrospectieve studie vond men dat 22 (58%) van de 38 vrouwen met een bipolaire stoornis tijdens de menopauzale transitie stemmingssymptomen kregen of dat deze verergerden.11 Het krijgen van een eerste depressieve of (hypo)manische episode op jongere leeftijd was geassocieerd met een groter risico op verslechtering van de stemming tijdens de menopauzale transitie.

Bij de studie van Freeman e.a. hadden 12 van de 22 vrouwen met een bipolaire stoornis een toename van depressieve symptomen tijdens de menopauzale transitie.8 Daarnaast hadden zij meer last van irritatie (n = 8), hypomanie of manie (n = 8) en rapid cycling (n = 6).

In een grote retrospectieve studie naar de verschillende reproductieve fases en stemmingsstoornissen includeerde men 665 vrouwen met bipolaire stoornis type I, 112 vrouwen met een bipolaire stoornis type II en 163 controlepersonen zonder bipolaire stoornis.12 Deze studie liet zien dat met name de vrouwen met een bipolaire stoornis type II meer stemmingssymptomen rapporteerden tijdens de menopauze. Om wat voor symptomen het ging, werd echter niet genoemd. De toename van depressieve symptomen tijdens de menopauzale transitie komt overeen met bevindingen uit andere studies.13-14

Marsh e.a. onderzochten de associaties tussen menopauze en affectieve episodes gedurende een follow-upperiode van 12 tot 24 maanden.15 Deze studie, gebaseerd op de data van het systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BD), liet zien dat 68% van de vrouwen een depressieve episode, 23% een (hypo)manische episode en 13% een gemengde episode ervoer tijdens de menopauzale transitie. De frequenties van de depressieve episoden waren in dit onderzoek significant verhoogd ten opzichte van de zelfrapportagevragenlijst in de jaren voorafgaand aan de menopauzale transitie. De frequenties van de (hypo)manische episodes en gemengde episodes verschilden niet.

In een prospectieve studie van Marsh e.a. werden stemmingswisselingen gedurende de menopauzale transitie onderzocht gedurende een follow-upperiode van 17 maanden.16 Deze studie liet zien dat vrouwen die zich in de late perimenopauze en de vroege postmenopauze bevonden meer depressieve symptomen en meer symptomen van een verhoogde stemming hadden, vergeleken met vrouwen die zich in de vroege perimenopauze bevonden.

Perich e.a. onderzochten hoe de kwaliteit van leven bij vrouwen met een bipolaire stoornis verschilde in de verschillende menopauzale fases.17 De kwaliteit van leven was significant lager bij vrouwen in de perimenopauze vergeleken met vrouwen in de pre- en de postmenopauze.

Menopauzale transitie en ontstaan van de bipolaire stoornis

In twee studies in Taiwan onderzocht men de invloed van de menopauzale transitie op het ontstaan van een bipolaire stoornis. In een grote retrospectieve studie werden vrouwen met klachten tijdens de menopauzale transitie (n = 19.028) vergeleken met vrouwen zonder klachten tijdens deze transitie (n = 19.028).18 Vrouwen die tijdens de menopauzale transitie veel klachten van hormonale schommelingen ervoeren, zoals opvliegers, nachtelijk zweten, verlaagd metabolisme, veranderingen in stemming, angstklachten en slaapproblemen, hadden een verhoogd risico op het ontstaan van een (late onset) bipolaire stoornis gedurende een follow-upperiode van tien jaar.

In een andere grote studie (n = 50.273) keek men naar vrouwen met een depressieve stoornis met (n = 21.120) en zonder menopauzaal gebonden klachten (n = 29.153).19 Vrouwen met een depressieve stoornis en veel klachten, zowel vasomotorisch als psychisch, tijdens de menopauzale transitie, hadden een hoger risico op het ontstaan van een (late onset) bipolaire stoornis (7,3 vs. 6,6%; p = 0,003).

Discussie

De relatie tussen de bipolaire stoornis en de menopauzale transitie is nog niet volledig onderzocht. Onze review geeft aan dat er aanwijzingen zijn dat vrouwen met een bipolaire stoornis een verhoogd risico lopen op stemmingsveranderingen tijdens de menopauzale transitie.

Verschillende studies lieten zien dat het risico op het krijgen van een depressieve episode is verhoogd. Diverse oorzaken kunnen hieraan ten grondslag liggen. De vermindering van oestrogenen kan een verandering in het serotonineniveau veroorzaken, wat kan leiden tot een stemmingsepisode.19 Een vermindering van oestrogenen kan daarnaast een verlies aan neurotrofische en neuroprotectieve hormonale effecten veroorzaken dat mogelijk bij kan dragen aan de pathofysiologie van de bipolaire stoornis.5 Ten slotte kunnen verschillende psychosociale stressoren en slaapdeprivatie invloed hebben op het beloop.20,21

Hoewel de menopauzale transitie een verhoogd risico op stemmingsklachten lijkt te geven, is het nog niet duidelijk wat de juiste behandeling is. De laatste jaren is er enig onderzoek naar hormoonsuppletietherapie verricht, maar de uitkomsten zijn tegenstrijdig.8,13,15 Toepassing van hormoonsuppletietherapie bij vrouwen met een bipolaire stoornis liet in een onderzoek geen significant verschil zien in het beloop, 15 terwijl in een ander onderzoek vrouwen met hormoonsuppletietherapie minder depressieve symptomen rapporteerden.8

Beperkingen

Onze review is voor zover wij weten het eerste onderzoek waarin data over de invloed van de menopauzale transitie op het beloop van de bipolaire stoornis bij elkaar zijn gebracht en is daarmee een toevoeging op de bestaande literatuur.

Bij de interpretatie van de resultaten moeten we rekening houden met de beperkingen van de geïncludeerde studies. Zo hadden meerdere studies een kleine onderzoekspopulatie en was er geen steekproefgrootte berekend om daadwerkelijk verschillen aan te kunnen tonen. De twee onderzoeken naar het ontstaan van een bipolaire stoornis tijdens de menopauzale transitie waren databasestudies, waarmee er een risico is op attrition bias.

Daarnaast is het niet geheel duidelijk hoe de menopauzale transitie werd vastgesteld in de verschillende studies en welke definitie hiervoor gebruikt werd. In sommige studies werden de criteria van de Staging of Reproductive Aging in Women (STRAW), de Menopauze Rating Scale (MRS), of de Menstrual History Questionnaire (MHQ) gebruikt, bij een andere studie werd gekeken naar de laatste menstruatie, en soms was het onbekend hoe de menopauzale transitie werd vastgesteld.8,11-19

Positief daarentegen is het gebruik van gevalideerde vragenlijsten in de verschillende studies, waarmee reporting bias geminimaliseerd werd. Daarnaast waren de geïncludeerde studies deels prospectief van opzet, waardoor het risico op selectiebias klein is.

Conclusie

We concluderen dat de menopauzale transitie invloed heeft op het beloop van de bipolaire stoornis, waarbij er met name een verhoogd risico lijkt te zijn op depressieve stemmingsepisodes. Daarnaast heeft de menopauzale transitie mogelijk ook invloed op het ontstaan van een bipolaire stoornis. Vervolgonderzoek is noodzakelijk om de onderliggende mechanismen beter te begrijpen en effectieve behandelingen te ontwikkelen.

Literatuur

1 Altshuler LL, Kupka RW, Hellemann G, e.a. Gender and depressive symptoms in 711 patients with bipolar disorder evaluated prospectively in the Stanley Foundation bipolar treatment outcome network. Am J Psychiatry 2010; 167: 708-15.

2 Diflorio A, Jones I. Is sex important? Gender differences in bipolar disorder. Int Rev Psychiatry 2010; 22: 437-52.

3 Steiner M, Dunn E, Born L. Hormones and mood: from menarche to menopause and beyond. J Affect Disord 2003; 74: 67-83.

4 Payne JL. The role of estrogen in mood disorders in women. Int Rev Psychiatry 2003; 15: 280-90.

5 Frey BN, Dias RS. Sex hormones and biomarkers of neuroprotection and neurodegeneration: implications for female reproductive events in bipolar disorder. Bipolar Disord 2014; 16: 48-57.

6 Freeman MP, Gelenberg AJ. Bipolar disorder in women: reproductive events and treatment considerations. Acta Psychiatr Scand 2005; 112: 88-96.

7 Aragno E, Fagiolini A, Cuomo A, e.a. Impact of menstrual cycle events on bipolar disorder course: a narrative review of current evidence. Arch Womens Ment Health 2022; 25: 257-66.

8 Freeman MP, Smith KW, Freeman SA, e.a. The impact of reproductive events on the course of bipolar disorder in women. J Clin Psychiatry 2002; 63: 284-7.

9 Nelson HD. Menopause. Lancet 2008; 371: 760-70.

10 Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, e.a. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021; 372: n71.

11 Perich TA, Roberts G, Frankland A, e.a. Clinical characteristics of women with reproductive cycle-associated bipolar disorder symptoms. Aust N Z J Psychiatry 2017; 51: 161-7.

12 Payne JL, Roy PS, Murphy Eberenz K, e.a. Reproductive cycle-associated mood symptoms in women with major depression and bipolar disorder. J Affect Disord 2007; 99: 221-9.

13 Marsh WK, Ketter TA, Crawford SL, e.a. Progression of female reproductive stages associated with bipolar illness exacerbation. Bipolar Disord 2012; 14: 515-26.

14 Liu Y, Ng HX, Klaus F, e.a. Daily mood and cognitive performance of women with and without bipolar disorder: role of menopausal status. Arch Womens Ment Health 2023; 26: 863-8.

15 Marsh WK, Templeton A, Ketter TA, e.a. Increased frequency of depressive episodes during the menopausal transition in women with bipolar disorder: preliminary report. J Psychiatr Res 2008; 42: 247-51.

16 Marsh WK, Gerhenson B, Rothschild AJ. Symptom severity of bipolar disorder during the menopausal transition. Int J Bipolar Disord 2015; 3: 17.

17 Perich T, Ussher J, Fraser I, e.a. Quality of life and psychological symptoms for women with bipolar disorder – a comparison between reproductive, menopause transition and post-menopause phases. Maturitas 2021; 143: 72-7.

18 Hu L, Shen CC, Hung JH, e.a. Risk of psychiatric disorders following symptomatic menopausal transition. Medicine 2016; 95: e2800.

19 Chen LC, Yang AC, Su TP, e.a. Symptomatic menopausal transition and subsequent bipolar disorder among midlife women with major depression: a nationwide longitudinal study. Arch Womens Ment Health 2017; 20: 463-8.

20 Perich T, Ussher J. Stress predicts depression symptoms for women living with bipolar disorder during the menopause transition. Menopause 2021; 29: 231-5.

21 Sajatovic M, Friedman SH, Schuermeyer IN, e.a. Menopause knowledge and subjective experience among peri- and postmenopausal women with bipolar disorder, schizophrenia and major depression. J Nerv Ment Dis 2006; 194: 173-8.