In 1975 werd clozapine tijdelijk van de markt gehaald vanwege acht fatale gevallen van agranulocytose in Finland. In 1989 werd dit antipsychoticum, dat als enige bewezen effectief is bij therapieresistente schizofrenie, opnieuw geïntroduceerd met strikte bloedcontroles gedurende de gehele behandelduur. Inmiddels is duidelijk dat het risico op agranulocytose bij clozapine beperkt is, met een algehele prevalentie van circa 0,4% en een fatale afloop van 0,05%.1 Bovendien neemt het risico op agranulocytose vanaf week 11 van clozapinegebruik exponentieel af en lijkt deze na de eerste 18 weken niet vaker voor te komen dan bij andere antipsychotica (figuur 1).2,3

Figuur 1. Risico op agranulocytose per 1000 patiëntjaren uitgezet tegen de duur van de clozapinebehandeling in weken2

In een recent Fins cohortonderzoek (n = 61.769) bleef het risico op agranulocytose echter ook bij langdurig clozapinegebruik hoger dan bij andere antipsychotica (oddsratio 4,38 in de periode na 54 maanden).4 Een belangrijke kanttekening bij dit onderzoek is dat het risico bij clozapine werd overschat door detectiebias, omdat het witte bloedbeeld van patiënten die geen clozapine gebruikten niet frequent werd gemonitord.

Deze risico’s afwegende, komen wij tot de conclusie dat de belasting van levenslange frequente leukocytencontroles niet in verhouding staat tot het werkelijke kleine toegenomen risico op agranulocytose. De voordelen van het gebruik van clozapine in werkzaamheid en de hogere levensverwachting vergeleken met andere antipsychotica wegen hiertegen op.4 Sinds 2006 heeft de Clozapine Plus Werkgroep (CPW) zich als een van de eersten ingezet om de regelgeving voor bloedcontroles te versoepelen.5 In Nederland heeft dit in de praktijk geleid tot lagere controlefrequenties, waar clozapine-experts wereldwijd naar verwijzen.

Toch is ook in ons land de clozapineprescriptie niet optimaal. In 2016 was in 20 flexible assertive community treatment(FACT)-teams en 3 vroege-interventieteams de gemiddelde prescriptie 68,8%, met een grote spreiding van 49,0 tot 90,9%, bij patiënten met een niet-affectieve psychotische stoornis en een indicatie voor clozapine.6 Clozapine had men bij 1,7 tot 15,6% (gemiddeld 6,9%) niet geprobeerd ondanks een indicatie voor clozapine. Daarbij zag men de strenge bloedbeeldcontroles als een belangrijke drempel.

Daarom is het van wezenlijk belang dat het Europese Geneesmiddelenbureau (EMA) in augustus 2025 de aanbevelingen voor bloedbeeldcontrole heeft herzien (https://www.psychiatrie.nl/app/uploads/2025/09/250818DHPCClozapine.pdf). In dit commentaar bespreken wij de aangepaste adviezen over de frequentie en afkapwaarden van leukocytencontroles en extra monitoring bij toevoeging van valproïnezuur en bij oudere patiënten.

Versoepeling van de leukocytencontroles

Een ingrijpende wijziging betreft de vermindering van de frequentie van de bloedcontroles. Waar voorheen ongeacht de dosis clozapine gedurende de eerste 18 weken wekelijks en vervolgens levenslang maandelijks moest worden gecontroleerd, is dit nu aangepast naar:

– wekelijkse controles gedurende 18 weken,

– maandelijkse controles tot 52 weken en

– driemaandelijkse controles tot 104 weken.

– Na 2 jaar kunnen de controles, mits geen neutropenie is opgetreden, worden teruggebracht tot eenmaal per jaar (figuur 2), wat goed kan worden gecombineerd met de metabole screening.

Figuur 2. Tijdlijn voor verplichte routinematige ANC-controle wanneer geen clozapinegeassocieerde neutropenie optreedt tijdens de behandeling8

Deze regels gelden dus ook bij lage doseringen clozapine (12,5 tot 50 mg), die bij de ziekte van Parkinson worden gebruikt. Bij de versoepelde regels is het van belang om te beseffen dat de kans op tijdig signaleren van ernstige neutropenie op basis van enkel bloedcontroles klein is vanaf het moment dat de frequentie van neutrofielenmonitoring wordt teruggebracht naar elke 4 weken of minder. Zo bleek bij een casusreeks van 23 patiënten met clozapinegeïnduceerde agranulocytose de gemiddelde duur van ANC-daling (ANC; absolute neutrophil count) van > 2 × 109/l naar levensbedreigende agranulocytose (ANC < 0,5 × 109/l) 8,4 dagen (uitersten: 2 tot 15 dagen) te zijn.7 Daarom is in de ogen van de CPW klinische alertheid op symptomen van een agranulocytose (koorts ≥ 38oC, keelpijn of griepverschijnselen) met geïndiceerde controle van het ANC de beste preventie.

Een tweede versoepeling is dat alleen nog het absolute neutrofielengetal (ANC) bepaald hoeft te worden, terwijl eerder het ANC en het totale leukocytengetal (WBC; white blood cell count) vereist waren (tabel 1).8 Zo wordt voorkomen dat bij ernstige verlaging van het WBC door sterke daling van lymfocyten clozapine onnodig gestopt wordt.

Tabel 1. Bloedbeeldmonitoring in verschillende fasen en omstandigheden van clozapinebehandeling voor en na revisie van de samenvatting van productkarakteristieken8

WBC: totaal aantal witte bloedcellen; ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten.

*https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h117896_smpc.pdf.

Ten derde zijn de drempelwaarden voor het starten en voortzetten van de clozapinebehandeling en eventueel intensiveren van de ANC-controles verlaagd, in lijn met de standaarddefinities voor lichte, matige en ernstige neutropenie (tabel 2). Tevens zijn lagere drempelwaarden voor mensen met benigne etnische neutropenie geïntroduceerd. Dit brengt de Europese richtlijn in overeenstemming met die van de Verenigde Staten (VS) (www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/019758s107lbl.pdf) en het Verenigd Koninkrijk (www.cpft.nhs.uk/download/mm04-clozapine-initiation-and-prescribing-guidelines.pdf?ver=20770&amp%3Bdoc=docm93jijm4n8113), die al eerder de drempelwaarden verlaagden.

Tabel 2. Standaard grenswaarden van het absolute aantal neutrofiele granulocyten en het totale aantal witte bloedcellen voor en na revisie van de samenvatting van de productkenmerken van clozapine in augustus 20258

BEN: benigne etnische neutropenie; ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten; WBC: totaal aantal witte bloedcellen.

Er blijft nog een verschil met de VS wat betreft herstart na verplicht stoppen vanwege een te laag ANC. In de VS mag clozapine worden herstart zodra het ANC weer boven de ondergrens komt, mits het aantal neutrofiele granulocyten nooit onder de 0,5 × 109/l daalde, terwijl de Europese regels deze opening niet geven. In de VS wordt zelfs een rechallenge onder de 0,5 × 109/l niet uitgesloten als de voorschrijver de voordelen groter inschat dan de risico’s. De CPW ontraadt in het algemeen deze laatste stap omdat deze slechts bij 3 van 17 patiënten gelukt is en ons minstens een dodelijke afloop in Nederland bekend is.9

Controles bij valproïnezuur

Valproïnezuur wordt vaak als anti-epilepticum in combinatie met clozapine voorgeschreven.10 Voor deze indicatie heeft lamotrigine of topiramaat de voorkeur. Valproïnezuur kan ook worden voorgeschreven bij clozapineresistente positieve symptomen en agressie.11,12 Maar in het algemeen wordt clozapinegebruik als relatieve contra-indicatie voor valproïnezuur beschouwd, vanwege toegenomen risico op agranulocytose, myocarditis en pneumonie, alsmede spiegelveranderingen.10

Als monotherapie gaat valproïnezuur soms (0,1-1%) gepaard met leukopenie, die meestal licht is en van voorbijgaande aard. Agranulocytose door valproïnezuur komt zelden voor (< 0,1%) (www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/v/valproinezuur). Echter, bij gelijktijdig gebruik van valproïnezuur en clozapine neemt het risico op neutropenie significant toe met een hoger risico bij hogere doses valproïnezuur.10

In de nieuwe samenvatting van productkenmerken (SmPC) van clozapine staat dat aanvullende ANC-bepaling moet worden overwogen na toevoeging van valproïnezuur aan clozapine, vooral tijdens de startperiode. De CPW adviseert wekelijkse ANC-controles gedurende de eerste 8 weken na het toevoegen van valproïnezuur aan clozapine (https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h117896_smpc.pdf), Als clozapine aan een lopende valproïnezuurbehandeling wordt toegevoegd, is de wekelijkse controle al geborgd. In een apart commentaar bespreken we hoe deze combinatiebehandeling een verhoogd risico op agranulocytose geeft en waarom juist in de instelfase extra ANC-controles verstandig zijn (manuscript ter beoordeling ingediend).

Controles bij ouderen

Een nieuwe aanbeveling in de herziene SmPC is om bij oudere patiënten vooral in de startfase aanvullende ANC-bepalingen te overwegen. Neutropenie komt op hogere leeftijd (> 65 jaar) significant vaker voor als cumulatief effect van risicofactoren, zoals andere medicijnen dan clozapine die beenmergsuppressie geven, leeftijdsgebonden verminderde beenmergreserve of comorbide aandoeningen die leiden tot beenmergsuppressie.13 Echter, zelfs bij clozapinegebruikers met de ziekte van Parkinson komt agranulocytose slechts met een incidentie van 0,2% voor.14 De CPW meent daarom dat in het algemeen geen extra controles nodig zijn, omdat ook bij ouderen het hoogste risico in de eerste 18 weken ligt.2

Conclusie

Met de versoepelde regels rondom de controlefrequentie en de aangepaste ANC-afkapwaarden wordt de belasting voor patiënten verminderd en kan men clozapinebehandeling ook starten en voortzetten bij lichte neutropenie. De verwachting is dat dit de drempel voor clozapinegebruik zal verlagen en dat clozapinegebruik zal toenemen.

Literatuur

1 Li XH, Zhong XM, Lu L, e.a. The prevalence of agranulocytosis and related death in clozapine-treated patients: a comprehensive meta-analysis of observational studies. Psychol Med 2020; 50: 583-94.

2 Schulte PFJ, Veerman SRT, Bakker B, e.a. Risk of clozapine-associated agranulocytosis and mandatory white blood cell monitoring: Can the regulations be relaxed? Schizophr Res 2024; 268: 74-81.

3 Myles N, Myles H, Xia S, e.a. A meta-analysis of controlled studies comparing the association between clozapine and other antipsychotic medications and the development of neutropenia. Aust N Z J Psychiatry 2019; 53: 403-12.

4 Rubio JM, Kane JM, Tanskanen A, e.a. Long-term persistence of the risk of agranulocytosis with clozapine compared with other antipsychotics: a nationwide cohort and case-control study in Finland. Lancet Psychiatry 2024; 11: 443-50.

5 Schulte P. Risk of clozapine-associated agranulocytosis and mandatory white blood cell monitoring. Ann Pharmacother 2006; 40: 683-8.

6 van der Zalm YC, Termorshuizen F, Schulte PF, e.a. Prescription and underprescription of clozapine in Dutch ambulatory care. Front Psychiatry 2018; 9: 231.

7 Taylor D, Vallianatou K, Whiskey E, e.a. Distinctive pattern of neutrophil count change in clozapine-associated, life-threatening agranulocytosis. Schizophrenia (Heidelb) 2022; 8: 21.

8 Verdoux H, Lepetit A, Schulte PFJ. Barriers to clozapine use in Europe: A new hope. Acta Psychiatr Scand 2025; 152: 473-5.

9 Manu P, Lapitskaya Y, Shaikh A, e.a. Clozapine rechallenge after major adverse effects: clinical guidelines based on 259 cases. Am J Ther 2018; 25: e218-23.

10 Verdoux H, Quiles C, de Leon J. Optimizing co-prescription of clozapine and antiseizure medications: a systematic review and expert recommendations for clinical practice. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2024; 20: 347-58.

11 Zheng W, Xiang YT, Yang XH, e.a. Clozapine augmentation with antiepileptic drugs for treatment-resistant schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 2017; 78: e498-505.

12 Faden J, Citrome L. A systematic review of clozapine for aggression and violence in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Schizophr Res 2024; 268: 265-81.

13 Myles N, Myles H, Xia S, e.a. Meta-analysis examining the epidemiology of clozapine-associated neutropenia. Acta Psychiatr Scand 2018; 138: 101-9.

14 Limveeraprajak N, Makkapavee W, Likhitsathian S, e.a. Risk of agranulocytosis and neutropenia in patients with Parkinson’s disease psychosis receiving clozapine treatment: A systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry 2025; 92: 4-11.